AD免疫治疗突破！抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性

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　　如果一座城市的垃圾处理站出了故障，肯定会飘“臭”万里，搅得居民不得安生。

　　而如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题，身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里，垃圾累积得多了，脑子就会变得“迟钝”，阿尔茨海默病、帕金森病这些神经退行性疾病，都和大脑中的“垃圾”蛋白累积脱不开关系。

　　小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞，担当了清洁重任。今天，奇点糕就给大家讲一讲，小胶质细胞出了问题，该怎么维修呢？

　　斯坦福大学的Tony Wyss-Coray博士和他的团队在顶级期刊《自然》上发表了重磅研究成果，他们成功找到了调控小胶质细胞“清洁”能力的蛋白CD22，抑制CD22可以恢复衰老小鼠小胶质细胞的清理功能，减少阿尔茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大脑中的“垃圾”蛋白，改善小鼠的认知[1]。

　　重要通知，Wyss-Coray博士牌垃圾站维修工厂即将开业，奇点糕这就为您带来前线最新报道。

Tony Wyss-Coray博士，也是老朋友了

　　小胶质细胞这家垃圾站，存在时间很长，在几乎全部的生命周期里都发挥着无可取代的重要作用[2，3]。在大脑的发育过程中，如果神经元连接或者蛋白质出现了错误，就需要小胶质细胞来把它们清理掉[4，5]。

　　在神经退行性疾病和其他衰老有关的疾病中，小胶质细胞的正常清理功能被严重干扰，好好工作的蛋白平白无故被“吃掉”，该清理的错误蛋白却不清理，大量的髓磷脂碎片和蛋白质聚积，愁坏了一波又一波的科研人员。

　　系统故障，又不能重启，怎么办？

　　在小胶质细胞的漫长工作生涯中，各种基因的转录水平也随着年龄不断发生变化[6，7]，但是这些基因各自的职责范围还没人仔细研究过。Wyss-Coray博士决定从细节入手，一个基因一个基因地研究。

　　Wyss-Coray博士挑了大概3000个编码蛋白质的基因，把它们挨个敲除，发现敲除CD22蛋白的基因可以显著促进小鼠小胶质细胞的吞噬作用。

　　进一步的实验表明，衰老小鼠小胶质细胞表面的CD22表达量是年轻小鼠的3倍！是个妥妥的衰老相关表型。表达CD22的小胶质细胞在年轻的大脑里几乎没有，但是在老年大脑中那就是满天繁星（见图）。

绿色：小胶质细胞；红色：CD22 红绿箭头为表达了CD22的小胶质细胞

　　把小胶质细胞和CD22分别用荧光标记之后，研究人员还发现，在小鼠的中枢神经系统中，似乎只有小胶质细胞表达CD22。

　　这就好办多了，抑制CD22，也不怕对别的细胞产生什么影响。

　　研究人员给小鼠的大脑注射了CD22抗体和免疫球蛋白（IgG），评估它们的对小胶质细胞清除能力的影响。48小时后，与IgG相比，CD22抗体治疗显著增加了衰老小鼠小胶质细胞的吞噬能力，并且不会对年轻小鼠的中枢神经系统造成显著影响。敲除CD22基因可以起到同样的效果。

　　在阿尔茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中，CD22抗体的加入同样可以促进小胶质细胞的吞噬作用，不论是β淀粉样蛋白还是α突触核蛋白纤维，数量都明显减少，这二者分别是阿尔茨海默病和帕金森病的典型特征。

CD22抗体治疗（绿色）使β淀粉样蛋白显著减少

　　同时，阻断CD22还可以能够“挽留”小胶质细胞的青春，帮助其维持稳态。给小鼠的大脑连续注射CD22抗体一个月，小胶质细胞的基因表达状况明显要比那些注射IgG或是未处理的对照组小鼠更“年轻化”，与海马体损伤有关的趋化因子表达量更少。

　　海马体受到了保护，时间就会对小鼠异常温柔了，即使年华老去，记忆力、学习能力都会好过未经CD22抗体治疗的小鼠。

　　总结起来就是，CD22是小胶质细胞吞噬作用的负调控因子，随着衰老而表达上调，抑制小胶质细胞的吞噬作用，导致“垃圾站”停工歇业，影响大脑正常功能。抑制CD22可以延缓衰老相关的功能减退和神经退行性疾病。

想让时光慢些，唱歌不管用，CD22兴许管用

　　但是，CD22并不是个完全的反面角色。小鼠出生7天后，CD22就会在小胶质细胞中出现，防止小胶质细胞胡乱“开炮”，把那些没有发育完全的神经元也清理掉。但是，在衰老过程中，这种保护机制被错误地激活，反倒让髓磷脂碎片和“垃圾”蛋白占领了“高地”。

　　这件事告诉我们，正确的时间需要做正确的事。比如每天晚上十点半，就应该打开手机看奇点糕的推送。